A lo largo del río Duero se pueden admirar variadas comarcas y poblaciones, que nos ofrecen un panorama muy rico de historia, arte y cultura. Hay ciudades de origen romano, monasterios medievales y poblaciones de aspecto militar. Todo ello ha deparado conjuntos urbanos, catedrales, iglesias, castillos, palacios y arquitectura popular. Se pueden admirar fiestas de gran interés turístico o una exquisita gastronomía. Además es tierra de caldos de gran paladar, como son los de Ribera de Duero y Toro. La ruta permite gozar de la variedad del paisaje que recorre el río, desde las tierras escarpadas y boscosas de su cabecera, hasta sus riberas rumorosas entre alamedas y huertas. Los embalses permiten la práctica de deportes acuáticos.

El nacimiento del río Duero en los Picos de Urbión depara un paisaje con frescos manantiales y bosques de robles, hayas y pinares. La madera de esta Tierra Pinariega ha sido el recurso económico de sus gentes. Los pueblos tienen casas populares de piedra, con amplias galerías de madera y chimeneas en forma de cono truncado. La Laguna Negra ofrece sus cristalinas aguas entre un paisaje agreste y boscoso, que nos recuerdan el poema machadiano. Pueblos serranos interesantes son Duruelo de la Sierra, Covaleda, Salduero y Molinos de Duero. Vinuesa ofrece varias casas blasonadas, un rollo y la iglesia del siglo XVI. El Embalse de la Cuerda del Pozo muestra sus apacibles orillas. Hinojosa de la Sierra conserva el palacio renacentista de Hurtado de Mendoza y una gran iglesia. En Garray una ermita es del siglo XIII. En las inmediaciones están las ruinas de Numancia con las calles y ruinas de las casas de aquella antigua ciudad, evocando la heroica resistencia de sus pobladores a las legiones romanas.

Tras discurrir por el arco de ballesta, el Duero atraviesa Soria, ciudad de origen arévaco. Los restos del castillo son Parador Nacional. Destacan edificios románicos como San Juan de Rabanera, del siglo XII, la iglesia de Santo Domingo de portada con arquerías ciegas y buena escultura románica. La Concatedral de San Pedro tiene restos románicos del siglo XII en el claustro. La iglesia actual es del siglo XVI. Destacan varios retablos renacientes. Cerca están las ruinas de la iglesia de San Nicolás, del siglo XIII. La iglesia de Santa María, en la Plaza Mayor, tiene portada románica y retablo del siglo XVI. Entre sus ermitas destaca la de la Virgen del Espino, en cuyo cementerio está enterrada la esposa de Machado. A las orillas del río está el original monasterio de San Juan de Duero, de la Orden de San Juan de Jerusalén, con iglesia-museo de piezas medievales y claustro, del siglo XIII, de exótica variedad de arcos. Tras pasar las ruinas del monasterio de San Polo está el Santuario de San Saturio, de plan octogonal.

Edificios civiles interesantes son la Casa del Vizconde de Eza, la de los Solier, del siglo XVI, la de los Castejón, la de los Río y Salcedo, con ventana de ángulo y la Audiencia, neoclásica, hoy Casa de Cultura. El Ayuntamiento ocupa la Casa de los Doce Linajes, del siglo XVII. Pero sobre todo destaca el Palacio de los Condes de Gómara, terminado en 1592, con fachada entre torres, con efigies de Hércules y mirador. En el Museo Numantino hay una rica muestra de las excavaciones de la provincia, como Numancia, Uxama o Tiermes. Destacan fiestas como las de San Juan o la Semana Santa.

El Duero se vuelve a remansar en el Pantano de los Rábanos. Almazán conserva sus puertas militares y el Palacio de los Hurtado de Mendoza, de los siglos XV y XVII. La iglesia de San Miguel, del siglo XII, tiene una cúpula de ecos árabes. También se pueden visitar la iglesia de Santa María, la de Nuestra Señora del Campanario, con cabecera del siglo XIII, y las ruinas del Convento de la Merced, en donde murió Tirso de Molina. Berlanga de Duero es un conjunto histórico-artístico con su castillo-palacio de los Duques de Frías. Tras una muralla del siglo XVI se halla la fachada del Palacio de los Duques, del mismo momento. La villa conserva parte de sus murallas, un rollo gótico, el Hospital del siglo XVI y un caserío interesante. Pero sobre todo destaca su Colegiata de Santa María del Mercado, de 1511-1530. Una visita a Casillas de Berlanga permite conocer la ermita de San Baudelio, mozárabe de principios del siglo XI, con su bóveda de nervios en forma de palmera y restos de pinturas. A orillas del Ucero están El Burgo de Osma y San Esteban de Gormaz de las que se habla en la Ruta del Cid. Estamos en tierras de la Ribera del Duero, famosa por sus caldos tintos y sus asados.

El Monasterio de la Vid, del siglo XVI, tiene un retablo de pinturas italianas y la escultura de la Virgen de la Vid, del siglo XIII. Desde aquí se puede visitar el cercano Peñaranda de Duero con plaza de bello caserío entre la gran Colegiata, del siglo XVI y el precioso Palacio de los Zúñiga-Avellaneda. Hay también un rollo gótico. En el alto se halla el castillo y en una de sus típicas calles está la Botica de Ximeno, del siglo XVIII. Cerca están las excavaciones de la ciudad romana de Clunia, con sus restos arqueológicos y un interesante museo. Aranda de Duero es famosa por sus establecimientos hosteleros de buen yantar. Destacan la Colegiata de Santa María la Real, del siglo XV, con bella portada del taller de los Colonia. En su interior hay un púlpito plateresco y varios retablos. La iglesia de San Juan tiene portada gótica de fines del siglo XV. Roa de Duero muestra restos de murallas del siglo XIII y su gran iglesia-colegiata de Santa María, de los siglos XV y XVI, con algún resto románico.

Peñafiel, a orillas del Duratón, tiene un imponente castillo con forma de navío, de los siglos XIV y XV, que es sede del Museo del Vino. Muy pintoresca es la Plaza del Coso, dedicada a las fiestas de San Roque y de la Bajada del Ángel. Destacan el convento de San Pablo, mudéjar, con la Capilla de los Manuel, del siglo XVI. La iglesia de San Miguel de Reoyo, con capilla románica a los pies, tiene retablos barrocos y renacientes. La de Santa María es Museo de Arte Sacro. El Convento de Santa Clara es obra barroca. Los establecimientos de comida, sus bodegas y queserías completan el atractivo turístico de la villa.

Aguas abajo, al otro lado del río, está el Monasterio cisterciense de Valbuena de Duero, con iglesia de fines del siglo XII y un claustro de los siglos XIII y XVI con distintas dependencias conventuales. El monasterio premostratense de Retuerta tiene una iglesia del siglo XII y dependencias del siglo XVI. Tudela de Duero muestra su iglesia de Nuestra Señora de la Asunción, con una bella Virgen de Juan de Juni. La iglesia de San Miguel del Pino es obra del siglo XIII.
Tordesillas se relaciona con el Tratado de 1494 entre Castilla y Portugal, en un palacio que aún se conserva. También vivió en él la reina Juana la Loca. Conserva restos de sus murallas, casonas y palacios, como el de los Alderete, su bella Plaza Mayor, el Hospital de Mater Dei, del siglo XVI, y dos iglesias parroquiales del siglo XVI: la de San Pedro y la de Santa María. El edificio más importante es su monasterio de Santa Clara, antiguo Palacio de Alfonso XI, obra mudéjar con la fachada del palacio, el patio, la Capilla Dorada y baños árabes. La iglesia es gótica con la capilla mayor cubierta con un alfarje con pinturas de Nicolás Francés. La capilla del contador Saldaña tiene sepulcros, escultura y un retablo flamenco. Cerca de Santa Clara está la iglesia-museo de San Antolín, con la Capilla de los Alderete, con retablo de Juan de Juni y sepulcros del siglo XVI. Entre las fiestas de Tordesillas destaca la del Toro de Vega. En Castronuño destaca su iglesia del Cristo, del siglo XIII, y las vistas de la vega del río.

Toro es sede de denominación de origen para sus caldos tintos, además de ciudad histórica. De orígenes celtibéricos, tuvo gran importancia en la Edad Media. Conserva su castillo desmochado, parte de sus cercas y dos puertas, la de la Corredera (1602) y el Arco del Reloj, del siglo XVIII. También hay varias casonas, como el Palacio de los Ulloa, el de las Leyes o su Ayuntamiento. El edificio más insigne es su Colegiata de los siglos XII al XIII, con una bella cúpula nervada sobre el crucero y portada a los pies. En su interior, destaca la Virgen de la Mosca, flamenca, y un Calvario italiano de marfil. Otras iglesias corresponden al mudéjar característico de Toro, de los siglos XII y XIII, como San Lorenzo, con retablo de Fernando Gallego, El Salvador, el Santo Sepulcro, Santo Tomás Cantuariense con bello retablo renacentista, la Trinidad y San Sebastián de los Caballeros. Entre los conventos: Sancti Spiritus, Santa Clara, Santa Sofía, Mercedarias y Carmelitas Descalzas.

El recorrido nos lleva a Zamora, que se trata en la Ruta de la Vía de la Plata. Tras dejar Zamora, el río vuelve a buscar tierras agrestes, entre el Aliste y el Sayago, y pasado el Embalse de Castro introduce el límite con Portugal. Fermoselle tiene restos de murallas y de su castillo, con calles típicas y la ermita de la Soledad del siglo XIII. Así se pasan los Arribes del Duero, impresionante paisaje de cañones profundos tajados por el río y sus afluentes al encajarse entre altas paredes graníticas. Hay grandes embalses como Ricobayo, Almendra o Aldeadávila. Desde Vega Terrón (Salamanca), se puede iniciar una navegación fluvial hacia Portugal.